Harburg gehörte im 19.Jahrhundert noch zum Königreich Hannover, es kam erst 1937 zur Hansestadt Hamburg. Für die Hannoveraner war der Hafen in Harburg sehr wichtig, deshalb gab es schon früh Pläne, die Stadt mit Hannover durch eine Eisenbahnlinie zu verbinden. Am 1. Mai 1847 wurde die Strecke Celle-Harburg eröffnet, die Harburger Hafenanlagen wurden von Beginn an mit einem Gleisanschluß versehen. Obwohl Hannover und Hamburg seinerzeit noch in starker Konkurrenz zueinander standen, wurde die Notwenigkeit einer Bahnverbindung zwischen Harburg und Hamburg schon recht früh erkannt. Doch bis es endlich so weit war, dauerte es noch rund 25 Jahre. Denn Norder- und Süderelbe trennten die beiden Städte voneinander, Brückenbauwerke waren sehr teuer. Mit dem Bau der so genannten „Venloer Bahn“ kam endlich die lang ersehnte Schienenverbindung der beiden Städte.
1866 erteilte Preußen, Hannover war zwischenzeitlich hannoversche Provinz geworden, der „Köln-Mindener-Eisenbahngesellschaft“ die Konzession zum Bau der Strecke Venlo-Harburg. Zugleich gestattete Hamburg die Weiterführung der Strecke bis zu einem neu zu erbauenden Bahnhof und den Anschluß an die so genannte „Verbindungsbahn“. Am 1. Dezember 1872 wurde der rund elf Kilometer lange Streckenabschnitt von Harburg über Wilhelmsburg nach Hamburg Venloer Bahnhof, der ab 1892 Hannoverscher Bahnhof hieß, fertiggestellt und in Betrieb genommen. Die Strecke führte über die neuen Elbbrücken.
Auch in Harburg waren für die „Venloer Bahn“ Umbaumaßnahmen nötig geworden, da der bisherige Kopfbahnhof in ein Durchgangsbahnhof umgewandelt werden mußte. Doch man errichtete zunächst lediglich ein Provisorium, da mit dem Bau der Strecke nach Cuxhaven begonnen werden sollte und weitere Veränderungen der Gleisanlagen absehbar waren.
Als 1881 die Unterelbesche Eisenbahn-Gesellschaft ihre Strecke in Betrieb genommen hatte, endeten deren Züge zunächst in einem eigenen Bahnhof, doch Bestand schon eine Gleisverbindung zu den bestehenden Strecken. Ab 1882 verkehrten bereits durchgehende Züge von Hamburg Venloer Bahnhof nach Cuxhaven.
Das große Bahnhofsgebäude von Harburg in Insellage wurde am 1. Mai 1897 eröffnet. Preußen hatte seinen Einfluß geltend gemacht und mit der Verstaatlichung der Strecke das Eisenbahnwesen neu geordnet. Das vom Architekten Hubert Stier geschaffene Backsteingebäude ist bis heute, trotz vieler Um- und Anbauten in seinen Grundzügen erhalten. Auch an der Einfädelung der Strecke nach Cuxhaven hat sich bis heute nur sehr wenig verändert. Das neue Bahnhofsgebäude löste den kleineren Vorgängerbau ab und bündelte fortan die Strecken zwischen Hamburg und Hannover, sowie zwischen Hamburg und Cuxhaven. Zuvor war der Bahnhof auf dem Gelände des späteren Güterbahnhofs gelegen. Mit der Eröffnung des Rangierbahnhofs Maschen sank die Bedeutung des Hauptgüterbahnhofs Hamburg-Harburg immer mehr, zuletzt beherbergte er nur noch geglegentlich einige Gleisbaumaschinen. Mittlerweile ist das Gelände “gleislos” und soll bebaut werden.