Der erste planmäßige Zug fuhr in Buxtehude schon am 1. April 1881. Denn das Teilstück Harburg Stade war als erstes fertiggestellt worden. In Buxtehude entwickelte sich die Umgebung des Bahnhofs schon bald nach der Eröffnung zum florierenden Wirtschaftsstandort. Auf dem ehemaligen sogenannten Galgenberg südlich des Bahnhofs wurde 1890 eine Bierbrauerei gegründet. 1918 erwarb sie der Mühlenbesitzer Hastedt und machte daraus eine Nudelfabrik. 1936 übernahmen die Gebrüder Birkel den Betrieb – Anfang der bekannten “Birkel-Nudeln”. Daneben siedelten sich in der Umgebung des Bahnhofs eine Leimfabrik, eine Holzhandlung, eine Maschinenfabrik und zwei Hotels an.
Buxtehude war neben einem Industriestandort auch beliebtes Ausflugsziel der Hamburger Stadtbevölkerung. So brachte auch der Sonntagsverkehr viele Ausflügler in den Buxtehuder Raum. Seit 1928 ist Buxtehude “Bahnknotenpunkt”: Die am 19. Dezember 1928 eröffnete Buxtehude-Harsefelder-Eisenbahn BHE unterhielt in direkter Nachbarschaft zu den Staatsbahngleisen ihre Betriebseinrichtungen. Dazu gehörte auch ein eigenes Bahnhofsgebäude “Buxtehude-Süd”. Es entsteht ein reger Übergabeverkehr.
Die Gleisanlagen des Buxtehuder Bahnhofs erreichten in den 1950er Jahren ihren größten Umfang. Im Laufe der 1960er Jahre entfernte man einzelne Gleisstrecken. Außerdem wurde der heutige Mittelbahnsteig und die dazugehörige Unterführung gebaut. 1968 wurde die Niederelbebahn bis Stade elektrifiziert. Um die Betriebe im neu entstandenen Industriegebiet “Ost ” zu erschließen, wurde 1971/72 ein Industriegleis gebaut, das bis heute besteht. Für den Güterverkehr war zwischen 1931 und Mitte der 1980-er Jahre eine Kleinlok in Buxtehude stationiert, die in einem eigenen Schuppen untergestellt war.
Größere Umbauarbeiten standen 1987 an, als die Spangenumgehung mit dem Ellerbruchtunnel den beschrankten Bahnübergang am Bahnhof überflüssig machte. An der Stelle des ehemaligen Bahnübergangs wurde 1989 eine Unterführung für Fußgänger fertiggestellt. Die alten Schranken dienen jetzt als “Denkmal”. Seitdem ist auch die mechanische Stellwerkstechnik verschwunden. Von Neugraben aus wird der heute unbesetzte Bahnhof Buxtehude mit seinem Stellwerk “Bf” ferngesteuert.
Die Nudelfabrik Birkel wurde 1988 geschlossen und 1996 abgerissen. 1993 fusionierte die BHE mit den Eisenbahn- und Verkehrsbetrieben Elbe Weser (EVB). Damit kehrte seit langem wieder planmäßiger Personenverkehr auf die BHE-Strecke zurück, der Übergabebahnhof wird jedoch im Güterverkehr nicht mehr genutzt.